无论是局部真正的热战，还是看不见硝烟的核心生物技术封锁下的股市相关板块的影响，无不诉说着墨菲定律的强大，你认为会发生的坏结果都在发生着。昨晚看到大洋彼岸刚刚签署的法案，料想今日相关股肯定一泻千里。果然没错，CXO赛道具有代表性的企业的股市表现，已经验证了。作为重要的票仓，医疗卫生系统的正常运转，是每一届美国政府都需要认真对待的核心问题。从奥巴马的新政到川普的药价谈判再到现在拜登新签署的文件，虽然各方执政理念不同，但在医改方向上，都动过真刀子。

时间拨回2020年，突然爆发的疫情，让美国看到自身医药领域应急预防能力建设的不足，特别是在中美脱钩大背景下，美国对中国活性原料药和仿制药的依赖，让川普开始注重与美国本土药企的博弈，柯达转型做仿制药、联邦医保计划（Medicare） 根据药品全球低价重新谈判等事件，都是明显的例子。同时，鉴于我国在生物创新药研发领域，特别是免疫肿瘤治疗领域的研发投资热潮，美国对于中国医药行业的警惕性一定会进一步提高。真正的挑战来了。

——ITIF报告——

在医药行业的中美争端，引起普罗大众关注的时间线，最早可以追溯到2018年美国对中国产芬太尼的管控，继而逐渐延伸到最前沿的生物制药领域。

2019年8月12日，美国知名智库信息技术与创新基金会（ITIF）发布《中国生物制药战略：对美国产业竞争力的挑战或补充》报告（以下简称“ITIF报告”），指出过去一年多的中美贸易关系中，美国焦点放在了半导体和电信业，对生物制药业关注较少，而“中国对美国在生物制药业的威胁相对其他行业的威胁较小”这一观点是错误的。这意味着，双方的争执将严重阻碍我国生物创新领域的发展。

——2019年中国医药企业对外贸易摩擦情况——

2019年，医药行业共遭遇贸易摩擦6起，摩擦类型涵盖反倾销、反补贴、保障措施及美337调查等，涉及我西药类、医疗器械类和健康营养类产品。

从贸易的角度看，医药产品受中美贸易摩擦的影响并不明显。药品未被列入美国对进口商品征税清单，因此对美出口几乎不受影响。

尽管如此，中美贸易摩擦对我在美国医药领域的投资和技术合作造成的潜在不利影响仍需要密切关注。

——2019年中国原料药产品出口情况——

图.2018年和2019年我国原料药出口市场占比

数据来源：中国医保商会统计

2019年，我国原料药出口量迈入千万吨级门槛，达到1011.85万吨，同比增长8.83%，出口均价同比上涨3%，表现为量价齐升的良好态势。　

2019年，我国原料药共出口到189个国家和地区。主要出口集中于亚洲、欧洲、北美洲三大市场，合计占据我国原料药出口总额的89%。　　

受中美贸易摩擦影响，2019年我对北美洲出口原料药78.79万吨，货值45.18亿美元，同比减少0.37%，数量和金额分别占据我原料药出口的7.79%和13.41%，占比相比上一年分别减少了约1.5个百分点。其中，作为我国原料药第二大出口目的国的美国，全年输入我国原料药42.15亿美元，同比减少1.23%，是我原料药出口国前十强中唯一出现负增长的国家。我对其出口原料药66.54万吨，同比减少10.99%，出口均价则同比上涨了10.96%。这表明美国对我大部分输美商品加征关税后，虽然美方意识到中国原料药在美市场的可替代性较差，因而加税清单中包含的原料药品种极少，但贸易摩擦仍不可避免对中美原料药贸易产生了负面影响。

——国内Biotech领域创新加快——

面对严峻的形势，国内也加快了淘汰仿制药落后产能的速度。 “一致性评价”、“带量采购“、“DRG”、”医保目录动态调整“等政策的先后落地，让医药企业和从业者感受到了刺骨的严寒。

曾经仿制药打遍天下的时代一去不复返，创新药物研发，已经开始进入到肿瘤作用机制靶点皆可成药的时代。PD-1、PD-L1、TIGIT、CTLA-4等单靶点，每一个靶点赛道上都是创业者众，特别是大家较为熟悉的PD-1赛道，是时下Biotech领域最为令人瞩目的领域，某些企业将触角伸到比PD-1、PD-L1等单靶点更为专业的双靶点赛道，如PD-1/CTLA-４、PD-1/VEGF。而研究生期间接触过，国外的ADC（生物导弹）技术，也开始近年在中国大放异彩，对于药品研发来说，这几年，是做药的黄金时代。但对于药企营销人员来说，这是至暗时刻。特别是之前做惯了简单的仿制药的从业人员，面对专业度较高的Biotech领域，既往的销售方式很难适应特药中的特药的推广，在此过程，主动和被动，会加速从业者的替换淘汰速度。

——2019年本土创新药出海加速——

对于创新药的扶持力度，我国近年来是逐步加大的。同时，不少始于国内的原创药物，也获得了海外的认可，特别是随着中国加入ICH，在系列加速审评审批改革推动下，2019年，本土创新药出海速度明显加快。

2019年11月15日，美国FDA宣布：中国企业百济神州自主研发的抗癌新药“泽布替尼”，以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市，用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，这是中国本土研发的抗癌疗法首次获得FDA批准。

此外，目前还有多个国产创新药处于全球临床III期状态。预计2020年LCAR-B38M、普那布林、恩沙替尼和贝格司亭等产品均有望在美国提交上市申请或完成临床试验，中国创新药企业的国际化进程也有望得到持续推进。

表.处于全球临床三期的国产创新药

数据来源：：clinicaltrials，长江证券研究所

——2019 年，人才、技术封锁加剧——

随着中国Biotech领域创新速度的加快，对于该领域学术专家的交流合作等项目，审查限制的力度将加大，特别是注重对相关技术的封锁。

2019年4月，美国MD安德森癌症中心开除了3名华人科学家，其理由是NIH指责3人可能“严重”违反了保密原则，向中国政府透露了重要研究成果和数据。5月，美国埃默里大学辞退了人类遗传学家、华裔教授李晓江夫妇，其理由是李晓江夫妇没有充分披露来自中国的研究经费以及他们在中国研究机构和大学的工作内容。此外，还有很多华人学者在往返中美期间，在机场遭到无端的审查，或在学校的调查压力下黯然辞职。

——2020年，加速美本土仿制药建设——

我们谈了很多困境和机会，其实都无法避让的一个关键问题，那就是医保支付体系。即使医保体系建设较为发达的美国，也面临即将被患者负担拖垮的窘境。美国医疗体系改革之路任重道远，川普从上任伊始，就全盘否定奥巴马曾力推的各项医疗改革，但几年来，药厂厂商对于药价降低的呼吁，一直都反应了了。这一次，川普出了重拳，且有些政策跟我国现在正在搞得政策有些许相似之处。作为医药行业从业者，也期望通过梳理近期的相关新闻，明确下未来可能出现的发展趋势。

读者不要对我上面大篇幅的有关仿制药的负面看法产生误会，其实仿制药生产供应中蕴含着巨大的商机。在美国，特别是经过此次新冠疫情的影响，发现自己在药品生产供应领域，对于突发事件的应对，还有待提高。

所以， 7月29日消息，美国总统特朗普特朗普在白宫新闻发布会上表示，美国政府与柯达公司签署了建立柯达制药公司药物生产的价值7.65亿美元的合同，该厂将生产近四分之一的仿制药成分。

他解释称，在所达成协议框架内，该公司获得了7.65亿美元的国家贷款，以创建柯达制药公司，该公司随后将生产制造仿制药所需的近25％的活性成分。据特朗普透露，生产将在纽约州完成。

受此消息影响，周三柯达股价一路飙升，盘中触发20次熔断，收于33.32美元，涨幅达到318.14%。柯达股价三天狂飙近1600%！对于柯达，相信大家肯定不陌生，胶片影印行业曾经的巨头，已经申请破产没落，此次因为新冠疫情的影响，川普选择在竞争对手民主党执掌，多次公开指责川普抗疫不利的纽约州，并提供贷款，未来的销路也包了，在已确诊3万多的疫情最严重的纽约州，这番操作，无疑会增加自己在选举中的声望。而诘难的纽约州州长等议员们，将怎样做出反击？拭目以待。

我们再看下之前川普的举动，7月24日（周五），美国总统川普在一天之内签署了四项旨在降低美国药品价格的行政令。

这四项行政令的具体内容是：

一，大幅调降胰岛素和肾上腺素的价格；

二，允许各州、药房和批发商安全、合法地从加拿大等国家进口处方药；

三，将中间商从制药公司得到的回扣返还给患者；

四，根据其他发达国家相同处方药的最低价格，来制定联邦医保计划（Medicare）向医疗机构支付的处方药价格。

对于美国药厂来说，最大的杀器是第四条，有意思的是，川普保留了第四条执行的时间，取决于各厂商是否会愿意降价，这一点，与我们国内正在进行的降价进医保谈判有颇多相似之处。

——2021年，审慎批准创新药，节约医疗资源——

针对于当下大火的肿瘤免疫治疗，利用FDA特设的快速审批，突破性疗法等渠道，获批快速上市，但随着靶向药物，靶向药物联合化疗等对照组试验结果数据的优化，原本预设的III期试验数据，并不能取得显著性差异，这就面前已获批适应症究竟继续放行还是撤回的尴尬处境。而现在PD-1/L1联合靶向/放疗/化疗/免疫单药等用药方式的拓展，也不能短期内弥补免疫单药响应人群低，耐药率高等缺陷。特别是现在免疫单药已经前移到早期癌症的新辅助化疗、辅助化疗等阶段，免疫治疗的长尾效应，究竟会对患者后期的治疗产生怎样的影响，在短时间内无法评判，但在资本助推下的Biotech领域，是时候进行冷静思考了。

FDA公告称，4月下旬召集肿瘤药物咨询委员会专家召开为期三天的会议，主要针对部分PD-1/L1药物已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的6项适应症，讨论决定是否将这些适应症保留在市场上，包括默沙东Keytruda的3项适应症，罗氏Tecentriq的2项适应症，BMS Opdivo的1项适应症。最终的结果，我们现在已经知晓了，确实撤回了几项适应症。

——2022年，继续加紧技术封锁——

最新媒体报道显示，美国总统拜登继“芯片法案”之后，准备签署一项新的行政命令。据悉，该行政命令草案内容制定了一项“支持美国制造业”的战略，鼓励利用生物系统来研制一系列产品和材料，涵盖新药、人体组织、生物燃料到食品等领域。

——创新药如何破局？——

在国外技术日趋收紧的大背景之下，叠加CDE发布的各项肿瘤药指导原则，基本上是与FDA的节奏保持一致，排除掉政治因素的影响，共同点都是聚焦临床患者的最终获益。那不同国度的患者对于药品市场的发展要求应该是一致的：已经从过往的可用到更多优质可选择进而再到全球同步享用，这时候你再去回溯信达PD-1此刻出海能否依靠中国区人群获得FDA的成功认可，这将是新的一个标志性事件，FDA态度的反复转变也是骑虎难下，人群信息的互相和短平快桥接试验等利好创新药的政策到了红利兑现期。早在2017年，中国就加入了ICH，对国外的依托快速审批的很多新药都敞开了大门，那反过来，国外会否认可我们临床试验的数据，或者是否允许依托当地的桥接试验进行短平快的新药获批，也是ICH能否真正实至名归的验金石。这一点也有待2.10日最终的盖棺定论。

那基于以上的讨论，我们再谈创新药，又可以分为license-in国外的新药快速国内上市和纯自主研发的创新药，时光倒流一年，毫无疑问，纯自主研发管线的丰度是估值之锚，license-in饱受诟病，再鼎的辉煌再也没有人能重塑。而到了此刻，纯自主研发管线到了要交作业的时刻了，III期能否阳性，最终获批上市？而这个指标来进行投资指导，那基本上创新药领域不用资本过度热炒，定向扶持几家即可，对整个行业都是利空。那折衷的估值方式就是成药可行性之靶点得到验证，只是形式的自主创新。以康方生物重押的双抗AK104（PD-1/CTLA-4双抗）为例，今年获得晚期复发宫颈癌的适应症，但宫颈癌由于靶点验证的参照品较少，只有PD-1有突破，那我们以其进展第二快的胃癌和肝癌为例，2022 ASCO GI 公布了D+T的方案，已经占据晚期HCC一线，是验证了PD-L1和CTLA-4靶点阻断带来的患者长期获益，O+Y在HCC 二线和围手术期的进展，再次验证PD-1和CTLA-4这两个靶点的优效性。以胃癌为例，CM649验证了PD-1靶点联用化疗的高OS的突破，O+Y围手术期的拓展及众多自研PD-1的拓展，都在回溯靶点确证阶段，最抗打的还是PD-1、PD-L1、CTLA-4这些最早的免疫检查点抑制剂。至于LAG3和TIGIT，施贵宝和默沙东分别选择自家的PD-1联用LAG3和TIGIT进行验证，成药风险是存在的。那成药风险较低的PD-1/CTLA-4双抗就会迎来新机（双抗申报数量破败百，究竟谁是PD-1/L1的绝佳搭档靶点？）。

另外一个提高成药性的方式就是license-in和自主研发两条腿同时走，值得举例的就是基石药业（基石药业：与最优秀的CRO公司合作，临床开发速度迅猛的Biotech企业）。

两种估值模式最终落脚点是一致的，更快更好推动全球领先新药在中国市场的患者可及性。期待估值模型确证后生物医药市场的重塑，是始终不渝从业者无尚的荣光。但我们也看到从仿制到创新的升级过程是艰难的。首要解决的是产品的创新性。其次是创新药的商业化模式。目前看，运转良好的Biotech商业化进程，还是坎坷异常的。今年，不同Biotech企业的人员变动明显增加。更加凸显这个时代的不确定性。未来已来，不以任何人的喜好而转移，迎接这个波诡云谲的大时代吧。