2023年干细胞研究走向何方？新趋势分析

随着干细胞研究和应用的深入，每过一段时间，干细胞研究总有一些新的趋势开始呈现。

我们站在2023年初生的旭日中，展望未来干细胞研究的新趋势。

iPSC

一直以来，科学家们都试图了解分化细胞的表型是否能以某种方式逆转，导致成熟细胞的“再生”。

这首先是通过探索分化的细胞核如果转移到去核的未分化细胞中是否可以恢复到更不成熟的状态来回答的，人类从1952年就证明了青蛙囊胚的细胞核移植到去核的青蛙卵中会产生蝌蚪，此后科学家们陆续在哺乳动物物种中证实了该可能。

接下来，人类思考将一个完整的分化细胞回复到未分化的多能状态可能性。直到2006年山中伸弥发现一组转录调节因子(Oct4、Sox2、cMyc和Klf4)的表达就足以将分化的小鼠成纤维细胞转化为诱导多能干细胞iPSC，他因此获得了诺贝尔奖。

iPSC的多种应用

iPSC经过接近20年的发展，已经在多个临床领域譬如视网膜变性、帕金森、心梗等领域得到了应用，日本理研中心的Masayo Takahashi博士领导的团队首次将iPSCs治疗视网膜变性疾病，首例病人移植达到了治疗效果，没有免疫排斥或致瘤症状。

不过iPSC的应用之路也不是一帆风顺，中国云南省肿瘤医院就报道了一例iPSC导致畸胎瘤的案例，因此iPS细胞的未来研究趋势就在于找到效率与基因组融合之间的平衡点。目前不依赖于基因融合的大多数方法表现出效率低下，而那些依靠外源基因融合的技术却面临重编程不充分和肿瘤发生的问题。一旦这个瓶颈实现突破，iPSC前途不可限量。

正因为iPSC在临床应用上的瓶颈，因此笔者在短期内更看好iPSCs在药物开发过程中的安全性和有效性评估上的应用前景。

类器官

大多数细胞培养的早期方案都是将细胞培养成平面二维(2D)单层，不过毫无疑问的是，三维(3D)培养将更接近地再现细胞在体的形态。

人们对3D培养的更大兴趣不在于多培养一些细胞或者维持更好的活性，而是在于研究干细胞能否被引导形成更复杂的微小器官，我们称为类器官。

事实上，过去已经见证了大脑长出早期的眼睛状结构，产生脑脊液，产生血管的类器官等等！

我们可以大胆想象到越来越复杂的类器官即将产生。

具有原始眼状结构的脑器官

类器官不仅能形成复杂器官，更现实地一个应用方向是越来越多地用于研究疾病机制和进行药筛，类器官研究会揭示各种类型癌症的分子基础，并探索癌症治疗的个性化药物方法。

干细胞的临床转化

干细胞已经在多个临床应用领域取得了突破，但不同器官系统之间的临床转化程度不同。

来自骨髓、外周血或脐带血的造血干细胞目前在临床上已常规用于治疗血液恶性肿瘤或先天性免疫缺陷，例如β-地中海贫血、范可尼贫血、镰状细胞贫血、急性和慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病。

用于脑部疾病的细胞替代疗法仍在进行中。帕金森病(PD)长期以来一直是干细胞治疗的一个有吸引力的目标疾病，因为在PD中丢失了一种特定的细胞类型，即向纹状体提供多巴胺能神经支配的A9黑质神经元。2014年，一些接受胚胎移植的PD患者表现出长期改善，让科学家看到希望。2020年第一批帕金森病患者移植了诱导多能干细胞衍生的神经元。而剑桥大学2023年初即将启动新的一轮干细胞治疗帕金森的临床2期研究。

1型糖尿病也是干细胞再生疗法的目标。ViaCyte公司使用封装设备中的这些未成熟内分泌细胞进行了1/2期临床试验，接受细胞和装置的15名患者中的少数人显示出胰岛素的在体产生。Vertex公司采取了一种不同的方法。通过使用完全分化和成熟的干细胞衍生的胰岛，从将这种细胞(VX880)移植到肝脏的第一个患者中，已经报道了血糖控制和胰岛素产生的阳性结果。

而在其他类似免疫系统疾病、骨关节炎疾病方面，干细胞在部分国家和地区已经作为药品上市，这些主要是利用了干细胞的免疫调控和旁分泌作用。

随着多种疾病的干细胞临床应用转化，未来的发展趋势必然是给予干细胞赋能，强化其某一方面的能力，从而更好的针对某种疾病进行强化治疗。

外泌体研究转化

干细胞一个新风口无疑是外泌体。

细胞外泌体富含许多生物活性分子，如脂质、蛋白质、mRNA、转移RNA（tRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和线粒体DNA（mtDNA），它在一定程度上类似于其来源母细胞，是细胞间信号传输的载体。

全球范围内的临床试验数据库中注册了数十项涉及外泌体的研究，但大多数旨在监测循环EVs作为疾病的生物标志物、疾病进展和应用治疗的有效性。

外泌体的临床试验多处于I期或II期，目的是为了评估用于治疗的外泌体的安全性和有效性，主要应用在阿尔茨海默病、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征、新冠病毒感染、干眼症等疾病方面。

值得提及的一点是，利用细胞外泌体的再生特性生产的产品在化妆品和护肤领域的应用中也受到了持续且广泛的关注。

未来该领域的发展首先就是要建立适用于临床大规模制备、纯化和储存的分离方案，其次明确临床应用的标准质控方案。

参考文献：Lendahl U. 100 plus years of stem cell research-20 years of ISSCR. Stem Cell Reports. 2022;17(6):1248-1267. doi:10.1016/j.stemcr.2022.04.004

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