3月18日是全国爱肝日，今年全国爱肝日的主题是“全民参与、主动筛查、规范诊疗、治愈肝炎”。今天药师就带您了解可能导致肝损伤的药物有哪些，这些药物是如何导致肝损伤的，并为大家提供选用保肝药物的建议。
人食五谷杂粮，难免会生病，药物治疗是最常见的一种治病方式，但在某些特殊情况下，药物在治病的同时还可能致病，造成一些脏器或功能的损害。大部分药物都通过肝脏代谢，因此药物性肝损伤是最常见一类药物毒副作用。
目前报道的可能导致肝损伤的药物很多，包括传统中药（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和精神药物（2.6%）等等 [1-3]。肝毒性是很多药物上市后撤市的重要原因之一。
常见易导致肝损伤的药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺、环孢素、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、卡铂、奥沙利铂、卡培他滨等等。除了药物本身的性质外，还和剂量疗程以及相互作用相关，另外酶和蛋白的基因多态性、女性高龄等多个因素可共同影响药物性肝损伤的潜伏期、临床表型、病程和结局。
抗肿瘤药物导致的肝损伤
是如何发生的？
药物损伤肝的机制
药物损伤肝的机制主要包括两种，一种是直接肝毒性，具有剂量依赖性，可预测性，发生于所有患者，临床症状相似，药物或其代谢产物对肝脏产生直接损伤。另一种是特异质性肝毒性，特点是难以预测，无剂量依赖性，发生于特定药物的易感人群。病理较为复杂，包括药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激机制引起肝细胞损伤和死亡。
药物肝损伤的症状
药物肝损伤，症状上没有什么特异性，患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹部不适等消化道症状。於胆的患者还可能有皮肤的黄染，大便颜色变浅和瘙痒等。一些实验室检查如ALT、ALP、GGT（γ-谷氨酰转肽酶）和 TBil等肝脏生化指标改变是目前判断是否有肝损伤的重要指标。
药物肝损伤的分类
根据上述检查结果可将药物肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型，这些分型可能对保肝药物的选择有一定的参考价值。
现在常见的保肝药物有哪些呢？
保肝药物是指一类可改善肝脏功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物。可以分为以下几类：
抗炎类药物，代表药物复方甘草酸苷、复方甘草单胺、异甘草酸镁，具有非特异性抗炎作用，可改善肝功能。
肝细胞膜修复类药物，代表药物多烯磷脂酰胆碱，通过提供肝细胞膜天然成分，增加肝细胞膜的完整性、稳定性和流动性，促进肝细胞膜的再生。
解毒类药物包括还原型谷胱甘肽，硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸、葡醛内酯，该类药物可通过活性基团巯基（‐SH ）清除部分化疗药及其代谢产物的亲电子基和自由基。
利胆类药物，代表药物腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸，可参与体内生化反应，促进肝内淤积胆汁的排出。
抗氧化类药物如水飞蓟素，可抗细胞凋亡，清除自由基、抗脂质过氧化，促进肝细胞再生。
降酶保肝类药物及改善肝细胞能量代谢类药物。
抗肿瘤药物导致的肝损伤
如何选用药物？
说了那么多保肝药，其实当真正发生药物性肝损伤的时候，首先应该想到的不是保肝药而是要不要停药、是否要减量，权衡利弊作出决定。FDA关于临床中因药物肝损伤而需要立即停药的建议标准可供参考，也是根据上面说的实验室指标，若满足以上情形之一，无论原发疾病风险如何，均应考虑停药。若未达到这些标准，而伤肝药物对原发病的治疗又极其重要，可考虑减量使用。
选用保肝药物有几条原则[4]：首先是简化用药，不推荐2种以上保肝抗炎药联合应用，必须联合用药时需要考虑药物作用机制，合理搭配，不推荐作用机制相同的药品联用。其次不推荐使用预防性用药来减少药物性肝损伤的发生，糖皮质激素的应用需严格掌握适应症，充分权衡治疗和获益风险。最后是剂型的选择，优选口服药，严重的肝损伤可选择静脉制剂，待患者症状减轻后注意序惯口服给药。
根据临床经验和相关文献报道，重型肝损伤患者可选用 N-乙酰半胱氨酸，临床应用越早效果越好（对乙酰氨基酚引起的固有型肝损伤的唯一的解毒药物），轻、中度肝细胞损伤型和混合型DILI患者可选用水飞蓟类制剂[5，6]。较重的肝细胞损伤型和混合型DILI患者可选用双环醇和甘草酸制剂[7]。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸[8]。肝血管损伤型早期应用低分子肝素等抗凝剂可能有一定疗效。但是各类药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。
药师总结
抗肿瘤药是易导致药物性肝损伤的药物之一，应注意加强监测。
药物性肝损伤的发病机制复杂，是多种因素先后或共同作用的结果，分为直接肝毒性和特异质性肝毒性。
药物肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。
保肝药物种类众多，包括抗炎类药物、肝细胞膜修复类药物、解毒类药物、利胆类药物、抗氧化类药物、降酶保肝类药物及改善肝细胞能量代谢类药物等。
是否停用或减量抗肿瘤药物权衡利弊，简化用药，必要时联合不同机制药物，不推荐预防用药。
药师简介
北京大学肿瘤医院 李潇
李潇，北京大学肿瘤医院重症医学科、泌尿外科、骨与软组织科临床药师，博士，毕业于山东大学药学院。
科室：北京大学肿瘤医院药剂科
专长：重症感染与抗肿瘤药物治疗监护
咨询时间：周一至周五8:30-11:30，14:00-16:00
咨询地点：北京大学肿瘤医院门诊大厅药物咨询中心
参考文献：
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[3]茅益民. HepaTox: 促进中国药物性肝损伤临床和转化研究的专业网络平台。肝脏, 2014(8): 575-576.
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[8]倪鎏达，谢青, 李捍卫, 等。熊去氧胆酸治疗药物性肝损伤开放对照临床试验。肝脏，2009, 14(4): 278-280.
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